肥胖伤脑：科学家发现肥胖会诱导大脑细胞衰老

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在上周的《细胞新陈代谢》杂志上，梅奥诊所衰老中心的詹姆斯·柯克兰博士的团队发现，衰老细胞会导致焦虑，甚至会损害老鼠的神经细胞，而大脑特殊区域的这些衰老细胞是由肥胖引起的。

这时，梅奥诊所的“长生不老药”开始使用。通过去除大脑特定区域的老化细胞，这些由肥胖引起的副作用可以得到缓解[1]。肥胖会导致精神疾病，如抑郁或焦虑[2，3]，这不是什么新鲜事。然而，其作用机制还没有被清楚地理解。

在这项研究中，研究人员构建了两种肥胖小鼠模型，一种是高脂饮食(hfd)，另一种是由瘦素受体突变引起的。通过野外实验和高架迷宫实验对两组胖乎乎的人进行了行为和精神状态测试。

野外实验(左):焦虑的老鼠倾向于靠在一旁；高架十字迷宫(右):焦虑老鼠不经常张开双臂

不出所料，两组老鼠都表现出明显的焦虑行为。然而，令人困惑的是，小鼠的焦虑行为与体重没有直接关系。众所周知，肥胖对身体的影响涉及方方面面，而体重和脂肪百分比只是肥胖最直观的表现。研究人员发现，当老鼠的体重超过一定限度时，焦虑行为就失去了与体重或脂肪百分比的相关性。

这表明还有其他因素影响老鼠的焦虑行为。

作为梅奥诊所(Mayo Clinic)衰老中心的成员，詹姆斯·柯克兰博士非常清楚，肥胖人群中衰老细胞的积累量远远高于其他健康人群[4]，去除这些衰老细胞可以缓解小鼠神经退行性疾病的进展。神经退行性疾病和焦虑都是精神疾病。他马上想到，肥胖引发的焦虑会不会与衰老细胞有关？

事实证明，研究者的推测是正确的。使用ap20187(简称ap)清除老鼠体内的衰老细胞，高脂肪饮食组的肥胖老鼠和基因突变组的肥胖老鼠都明显改善了它们的焦虑行为:它们不再可怜地躲在角落里画圈圈，可以开始向空旷场地的中心走去，或者在高高的张开的手臂上行走。这充分表明肥胖小鼠的焦虑确实与衰老细胞的积累有关。

第一种行为是正常饮食的老鼠，第二种行为是高脂肪饮食的老鼠，红线表示老鼠的运动轨迹。ap治疗后，高脂饮食小鼠的活动范围向中心扩展，表明焦虑行为减少。

在之前的文章中，奇点蛋糕介绍了消除老鼠体内的老化细胞可以延长老鼠的寿命，而将老化的脂肪细胞移植到老鼠体内将会在年轻时显示出老化的表型。这一次，研究人员根据之前的想法进行了实验，发现去除老化细胞可以减缓老鼠的焦虑行为，但是将老化细胞移植到幼小的苗条老鼠身上只能看到幼小的老鼠变得“老”，却不能发现苗条老鼠变得焦虑。

嗯？为什么同样的例行公事不起作用？

研究人员很快意识到，在这个实验中，ap是全身给药的，并不特别针对某个器官或组织。显然，不仅仅是某个地方老化的细胞会引起老鼠的焦虑。

由于它是一种与精神相关的疾病，主要的研究对象当然是大脑。研究人员评估了大脑不同区域的神经元老化标记物的水平，最后聚焦于杏仁核。

杏仁核是负责调节和控制情绪的大脑区域。研究人员发现，肥胖小鼠杏仁核中的衰老细胞数量明显高于苗条小鼠，衰老标志物的表达水平也较高。ap治疗后，可以观察到杏仁核中的老化细胞减少。

因此，肥胖引起小鼠杏仁核衰老细胞的积累，影响杏仁核的情绪调节功能，引起小鼠焦虑。

通过对肥胖小鼠脑神经元的进一步分析，研究人员还发现，与正常饮食喂养的小鼠相比，肥胖小鼠侧脑室的胶质细胞表达了更多的衰老标记物，并且外脂素2 (plin2)的表达也更多，表明肥胖不仅促进了衰老细胞的产生，还促进了这些衰老细胞中脂肪的积累。

高脂饮食小鼠的脂滴包被蛋白(红色)显著高于正常饮食小鼠

这提醒研究人员，在阿尔茨海默病(ad)患者和小鼠模型的大脑中，积累脂滴的细胞数量增加了。这些积累的脂滴已被证明诱导神经干细胞的功能障碍[6]，抑制成年人的神经发生并导致认知障碍。

有不祥的预感吗？