热门:【学术前沿】 突破，武汉大学钟波团队发现泛素化调节cGAS的稳定性并促进

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环状gmp-amp合成酶( cgas )是细胞质dna的重要传感器，可重要介导先天性免疫应答和自身免疫。 调节cgas的活性和稳定性为病毒性或自身免疫性疾病的治疗提供了潜在的策略。

年5月26日，武汉大学钟波团队在cell research网上称之为“USP 29 Mainsthestability OFCGAS and Promotescellularantiviral responsesandautoimmunity” 敲除usp29后，由单纯疱疹病毒1(hsv-1 )和细胞质dna引起的I型干扰素( ifn )和促炎症细胞因子的表达明显受损。

一致认为，usp29m / m小鼠与野生型同窝小鼠相比，在感染hsv-1后产生减少的I型ifn和促进炎症的细胞因子，对hsv-1感染过敏。 在机理上，usp29与cgas组成型相互作用，从cgas解离与k48相连的泛素链，稳定未感染细胞和hsv-1感染后的cgas。 因此，该研究揭示了usp29在比较dna病毒和自身免疫性疾病的先天性抗病毒应答中的重要作用，为cgas的控制提供了洞察力。

病毒感染的先天性免疫反应是由toll样受体( tlr )、rig-i样受体、细胞质dna传感器等模式识别受体( prr )识别病毒核酸引起的。 但是，rna聚合酶iii、ifi16和ddx41是用序列和/或细胞型依赖性方法识别细胞质dna、核苷酸转移酶环状gmp-amp(cgamp )合酶( cgas )的多种细胞 结构和生物化学研究表明，要牢固地激活细胞中的人cgas(hcgas )，至少需要45 bp的dna长度，时间长的dna需要低浓度。

dna和cgas的结合诱导了稳定的低分子量蛋白质dna复合体或高分子量蛋白质-dna ladders的形成，激活了gtp和atp转化为cgamp的CAS的酶活性。 因此，cgamp招募适配器结合蛋白MITA (也称为eris和eris )和下游激酶，激活irf3和nf-κb等转录因子，这些因子共同诱导I型干扰素( ifn )和炎症促进细胞因子 I型ifn和促炎症细胞因子通过诱导一系列基因的表达来表达抗病毒免疫信号，这些基因的产物共同引起细胞的抗病毒反应。

除病毒dna外，cgas-sting途径在凋亡信号诱导的线粒体dna(mtdna )、压力和酶诱导的核dna的细胞质积累、不稳定基因组细胞质泄漏的核dna和dna修复中失败。 例如，dnase的三个主要修复核酸外显子1(trex1)、dnase ii和rnase h2的功能丧失变异会引起I型干扰素和炎症促进细胞因子的过度生产，与aicardi-goutieres综合征( ags )系统 trex1-/-或dnaseii-/-小鼠表现出严重的全身炎症或致命的自身免疫性，trex1-/-或dnaseii-/-小鼠中cgas的缺失完全拯救了自身免疫表型。

鉴于cgas-sting途径在抗病毒免疫和自身免疫中的重要性，必须严格控制cgas的活性和稳定性，避免引起保护性免疫反应产生有害的免疫病理学。 为了控制cgas的活性和稳定性，有各种各样的翻译后修饰被报告。 例如，akt对人cgas上的ser305和小鼠cgas上的ser291进行磷酸化。

由于大爆发化严格控制cgas的稳定性和活性，研究者假设大爆发酶( dubs )介导cgas的大爆发化和稳定性，在cgas介导的抗病毒免疫和自身免疫中具有重要意义。 通过瞬时转染和免疫共沉淀测定，研究者鉴定了usp29为与cgas相互作用的dub。 在不存在或存在hsv-1感染的情况下，usp29与cgas在组成上相互作用，通过解除与cgas k48连接的聚泛素链和偶联，稳定cgas，促进CGAS介导的细胞抗病毒反应。 一致地，如果敲除usp29，就会发生cgas的组成分解，trex1-/-小鼠的自身免疫表型被消除。 这些发现为控制cgas的稳定性、抗病毒免疫和自身免疫机制提供了洞察力。

参考消息:

nature/articles/s 41422-020-0341-6

资料来源: inature

1980-

原标题:“【学术前沿】突破，武汉大学钟波团队发现泛化调节cgas的稳定性，促进细胞抗病毒反应和自身免疫”

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