热门:【学术前沿】高云飞/尹芝南团队发现GLS1介导谷氨酰胺代谢在银屑病发病进

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银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其全世界发病率为23%。 免疫失衡是银屑病的病理特征之一，其中白细胞介素( il)-23/t-helper (th)17/γδ t17轴和th17相关细胞因子在银屑病的发生和发病过程中起重要作用【1】 最近的代谢组学研究表明，银屑病患者体内的许多代谢途径与正常人相比，发生了糖代谢、氨基酸代谢、脂质代谢等异常【2】。 这种代谢异常引起乳酸、脯氨酸、α-酮戊二酸、谷氨酸、壬二酸等多种代谢物的波动，其中α-酮戊二酸和谷氨酸两种代谢物都可以从谷氨酸代谢途径生成。 但是，关于谷氨酰胺代谢如何控制银屑病的发病过程还没有报道。 年8月24日，暨南大学生物医学转换研究院高云飞、尹芝南教授队与暨南大学附属第一医院邓列华教授队联合在journal of clinical investigation上“GL S1-Mediatedglutaminolysisunbride 在该研究中，谷氨酰胺酶( gls1)通过谷氨酰胺代谢途径在牛皮癣患者和牛皮癣样小鼠模型中异常活化，通过增强il17a启动子的组蛋白h3乙酰化修饰，促进th17和γδ t17细胞分化，与T细胞免疫失衡 另外，gls1的表达受粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1 (malt1 )蛋白酶控制。 阻断gls1或malt1蛋白酶的活性可以缓解银屑病样小鼠模型中的th17和γδ t17细胞分化和表皮增殖 本文首先发现银屑病患者外周血cd4 t细胞中gls1的表达水平高于正常人，同时与银屑病PASI ( PSOSISA reaand Severityindex，银屑病面积及严重度指数)呈正相关。 另外，银屑病样小鼠模型的cd4 t和γδ t细胞也有类似的变化 进一步研究表明，gls1具有促进人或小鼠th17、γδ t17细胞分化，加重银屑病的功能。 然后，研究者通过tcrb和tcrd敲除小鼠，用细胞回流实验说明gls1通过th17和γδ t17细胞加重银屑病的发病过程。 为了进一步探索gls1促进th17和γT17细胞分化的分子机制，研究者发现，通过代谢组的分解，阻断gls1酶的th17细胞中的乙酰coa含量显着减少。 明确了乙酰coa作为乙酰基的供体，与组蛋白的乙酰化修饰有关。 据推测，gls1介质谷氨酰胺代谢引起的乙酰coa增强了il17a启动子区域的组蛋白乙酰化修饰，促进了th17和γδ t17细胞分化。 研究表明，通过分解gls1酶失活时的th17细胞，il17a启动子区的组蛋白化修饰减少，il-17a表达降低。 另一方面，添加乙酰coa时，这些变化在某种程度上恢复了。 另外，γδ t17细胞发现了类似的结果，提示gls1通过表观遗传学机制促进th17和γδ t17细胞的分化。 但是，无论是th17细胞还是γδ t17细胞，rorc的蛋白表达都没有受到gls1的影响。 初期cd4 t细胞向th17细胞分化过程中发生代谢重组，代谢方法主要由氧化磷酸化变为糖酵解和谷氨酰胺代谢【3】。 研究表明，malt1蛋白酶缺乏阻断了这一代谢转移过程。 研究者发现，抑制malt1蛋白酶会损害th17细胞的谷氨酰胺代谢，降低gls1的表达。 进一步研究发现，malt1蛋白酶通过c-jun(gls1转录因子之一)蛋白的稳定性调节gls1的表达。 值得一提的是，malt1蛋白酶不仅在t细胞中，在il-17a解决的角质形成细胞中也同样促进gls1的表达，促进角质形成细胞的增殖和趋化因子的产生。 这个研究首先发现谷氨酰胺酶gls1在银屑病中异常表达的同时与疾病密切相关，通过促进th17和γδ t17细胞分化使银屑病的进展恶化。 说明了控制malt1/cjun/gls1/ h3乙酰化/t17轴银屑病的新机制。 这一发现为银屑病的药物开发提供理论依据和新视角 gls1介导谷氨酰胺代谢促进银屑病发病过程的分子机制，暨南大学生物医学转化研究院高云飞、尹芝南教授、暨南大学附属第一医院皮肤科邓列华教授为本研究的共同通讯作者。 暨南大学附属第一医院夏希纯博士、暨南大学生物医学转化研究院曹广超副教授、暨南大学附属第一医院孙国栋副教授是这篇论文的共同第一作者。 原文链接: doi/10.1172/jci129269参考文献1.Krueger JG.Hidingundertheskin:AwelcomesurpriseinPSoriasis.NAT MED .； 18 ( 12 ):1750-1751.doi:10.1038/nm.30252.yanj.identifyingbiomarkersinhumanpsoriasis:rever 176 (3):555-557.doi:10.111 green dr.metaboliccheckpointsinactivatedt 13 ( 10 ):907-915.doi:10.1038/ni.2386来源: bioart1980-原标题:“【学术前端】高云飞/尹芝南团队为gls1