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获取越来越多的cscb相关信息cd8+细胞毒性t细胞( cytotoxic t cell，ctl )在去除细胞内菌、病毒等外界病原和肿瘤细胞的过程中起着重要的意义。 t细胞受体( t cell receptor，tcr )信号转导是决定安静期cd8+ t细胞激活cd8+ ctl的关键 另外，t细胞移动到达病灶部位也是t细胞成功杀伤病原微生物和肿瘤的重要因素。 例如，回流car-t细胞的免疫疗法在白血病治疗中取得了显着的效果，但car-t细胞浸润实体肿瘤，在肿瘤内维持杀伤和增殖能力等因素成为限制car-t治疗实体肿瘤的瓶颈因素。 近年来，许多实验室希望通过基因敲除tcr信号中的抑制性分子【1】，增强car-t细胞在实体肿瘤中的疗效。 tcr识别mhc提示的抗原后，lck、fyn、zap-70等激酶的激活促进跨膜信号蛋白LAT ( Linkerforactivationoftcells )细胞内段多个酪氨酸部位的磷酸化， lat信号复合体随后启动下游多条信号通路，增强cd8+ t细胞的移动、增殖、杀伤等功能。 lat缺损的cd8+ ctls不能提高fasl的表达，ifn-γ减少，杀伤能力下降【3】 shp-2、ship-1、c-cbl等影响lat信号复合体的形成，负控制cd8+ t细胞的功能【4】 但是，可以直接与lat结合并负控制tcr的信号分子，现在很少报道。 最近，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所王红艳的团队与上海大学魏滨教授的团队合作，在pnas上LRC H1 deficiencyenhanceslatsignalosomeformationandcd8+ TCelresponsesas 第一作者刘畅博士(同济大学附属第十人民医院)根据免疫共沉淀联合蛋白质谱等实验，LRC H1 ( Leucine-RichrePeatand Calponinhomologydomain-Containing Protein1)直接 (2)lrch1也促进lat的吞咽。 最终抑制cd8+t细胞增殖和杀伤功能 构建lrch1-/-小鼠发现lrch1缺失的cd8+ t细胞增殖速度更快，产生越来越多的ifn-γ、perforin、granzyme b等效应分子，增强了对靶细胞的杀伤能力 rna-seq的结果进一步发现，如果lrch1缺失，与cxcr3、bcl2、hk2、shmt1等cd8+ t细胞的移动、生存、代谢等相关的多个基因的表达水平会上升。 特别是在lrch1-/- cd8+ t细胞中，共刺激分子4-1bb(tnfrsf9，常用作car-t细胞的细胞内信号传导区域)的转录水平也显着上升。 动物水平的研究表明，lrch1-/-小鼠可以更有效地去除李斯特菌( listeria monocytogenes )和流感病毒( h1n1和h7n9 )。 为了进一步检测lrch1是否抑制cd8+t细胞的肿瘤去除功能，首先向rag1-/-小鼠尾静脉注射b16-mo5肿瘤细胞(表达ova257-264抗原)，然后特异性地识别ova257-264抗原 野生型cd8+ctls可以降低小鼠肺部肿瘤的形成，而lrch1缺失的ctls可以更明显地去除小鼠肺部肿瘤结节的数量。 进一步分解发现，lrch1-/-ctls治疗组小鼠肺部有越来越多的ctls浸润，ki-67+增殖的T细胞越来越多，产生了更高水平的ifn-γ和granzyme b。 最后，利用crispr-cas9技术从包装了肝细胞癌中高表达的gpc3(glypican-3 )的人源t细胞中基因敲除lrch1，结果发现lrch1缺失的人源car-t细胞发生IFN、迁移、增殖 共同敲除其同源分子lrch3有可能进一步提高car-t细胞的效果功能。 综上所述，本文发现，在tcr信号通路中，新的信号分子lrch1直接与lat结合，阻断lat信号复合体的形成，促进lat内吞噬，抑制T细胞的活化、增殖、移动。 年，王红艳组的研究还发现了lrch1负调控cd4+ t细胞迁移功能( PuBMED.NCBI.NLM.NIH.GOV/28028151/)。 lrch1是否作为促进car-t细胞功能的潜在目标分子发挥作用，还有待于生物模型中的进一步研究。 原文1:Pubmed.NCBI.NLM.NIH.GOV/32727906 /招聘广告:王红艳研究员获得了国家基金委杰青、优青、中科院百人计划、中科院优秀指导老师、上海巾自建功标兵称号。 得到了基金委员会的要点项目、科技部的要点/重大项目、中科院的先导项目等的资助。 近年来，作为通信的作者，在immunity、nat microbiol、j clin invest、cell research、j exp med、pnas等发表了18篇论文。 研究方向和团队介绍请参阅网页( sibcb.ac/pi.asp )。 id=132 ) 本团队长时间招募优秀的博士后，详情请与hongyanwang@sibcb.ac联系。 资料来源: bioart1980-别忘了职业生涯初学者40职业生涯铸造是辉煌的感谢你cscb2021，重庆见吧！ 原标题:阅读《【学术前端】pnas |王红艳/魏滨联合团队发布lrch1对cd8+和lat通道的控制机制》原文 。